东汉末年，皇帝昏聩，宦官专权，民不聊生。爆发了大型农民起义——黄巾起义。乱世之中，一代英雄人物竞相涌现。
大将军何进在与十常侍的斗争中被杀，袁绍、曹操等大臣以平“十常侍之乱”为名冲入皇宫，剿杀宦官。在保护汉少帝的过程中，西凉刺史董卓引兵入关，随即掌控大权，废汉少帝，另立陈留王刘协为汉献帝。生性残暴的董卓倒行逆施，引发多方愤然。曹操假借圣旨之名，召集十八路诸侯联合讨伐董卓。虎牢关前，志在匡扶汉室的的刘备、关羽、张飞三兄弟大战吕布。讨董盟军声威浩大，迫使董卓挟献帝逃至长安，最终被司徒王允设连环计除掉。
然而十八路诸侯各怀异心，联盟开始分崩离析。袁绍欲谋取长沙太守孙坚手中的传国玉玺，联合刘表将孙坚杀死。同时，袁绍又在界桥之战中击败公孙瓒，成为北方最强势力。此时的曹操也广招贤才，积聚实力。群雄逐鹿的雏形初成。
董卓死后，曹操“挟天子以令诸侯”，迎汉献帝于许昌建都，并运用军事和政治手段除去了袁术、张绣、吕布等人，展现了非凡的治国才能。汉献帝不甘于被曹操胁迫，联合董承、刘备等大臣，秘密颁布“衣带诏”意欲除掉曹操，却因事机不密反遭其害，致使董承等人被杀。刘备侥幸逃脱，前往河北依附袁绍，与关羽张飞兄弟分离。
在江东，孙坚之子孙策多年苦心经营，终于称霸江东六郡八十一州，人称“小霸王”。孙策亡故后，其弟孙权继业。孙权在周瑜等人扶持下，为吴国的建立积聚了强大的实力。
关羽身在曹营却心念故主，斩颜良诛文丑，千里走单骑，最终与刘备张飞在古城相会。
袁绍以“衣带诏”为名，率领大军讨伐曹操，双方于官渡展开艰苦鏖战。袁军虽然势大，但内部勾心斗角，于官渡之战被曹操击败。袁绍气病交加身亡，袁家兄弟又相互猜忌，最终被曹操设计除掉。曹操继而征伐乌桓一统北方，为此后魏国的建立奠定了坚实的基础。
刘备在汝南战败，投奔荆州刘表。刘备三顾茅庐，请得足智多谋又心怀天下的诸葛亮辅佐。曹操统一北方后开始举兵南征，矛头直指荆州。此时刘表亡故，荆州落入曹操手中。刘备遭曹操沿途追杀，命悬一线，幸而有诸葛亮、赵云等人死命保全才得以存身。
面对曹操南征之势，刘备遣诸葛亮往江东与孙权结盟。诸葛亮舌战群儒、智激周瑜，最终促成孙刘联军。在诸葛亮、周瑜、庞统、黄盖等文臣武将的合作下，通过反间计、连环计、苦肉计等一系列有步骤、有计划的行动，孙刘联军在赤壁一战以弱胜强大破曹军，谱写了中国古代战争史上以少胜多的光辉篇章。
赤壁大战过后，刘备孙权转而争夺荆州。孙权遣鲁肃向刘备讨还荆州，刘备则在诸葛亮的劝谕下多次推辞。周瑜献计，骗刘备前往东吴成亲，进而将其扣留以换荆州。不料周瑜的计谋被诸葛亮屡屡识破，致使其“赔了夫人又折兵”。周瑜最终在诸葛亮的讥讽中呕血而亡，留下了“既生瑜，何生亮”的长叹。历经了半生的屈辱磨难之后，刘备真正拥有了自己的领地，为进军西川打下基础。